Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) są rodzajem immunoterapii nowotworowej, która zrewolucjonizowała leczenie różnych typów nowotworów, w tym czerniaka, raka płuc i raka pęcherza moczowego. Działanie tych leków polega na blokowaniu pewnych cząsteczek na powierzchni komórek nowotworowych lub komórek odpornościowych, co pozwala układowi odpornościowemu na skuteczniejsze rozpoznawanie i atakowanie komórek nowotworowych. Chociaż ICI wykazały niezwykły sukces u niektórych pacjentów, nie działają one u wszystkich, a u niektórych pacjentów mogą wystąpić poważne skutki uboczne. Ostatnie badania wykazały, że skuteczność ICI może być zwiększona przez pewne metabolity pokarmowe produkowane przez bakterie jelitowe, w szczególności Lactobacillus reuteri. W tym artykule zbadamy związek pomiędzy dietetycznymi metabolitami tryptofanu, Lactobacillus reuteri i leczeniem ICI.

MIKROBIOM JELITOWY A IMMUNOTERAPIA NOWOTWORÓW

Ludzkie jelito jest domem dla trylionów mikroorganizmów, znanych wspólnie jako mikrobiota jelitowa. Mikrobiota jelitowa odgrywa kluczową rolę w zdrowiu człowieka, pomagając w trawieniu pokarmu, syntezie witamin i innych składników odżywczych oraz modulacji układu odpornościowego. Ostatnie badania wykazały również, że mikrobiota jelitowa może wpływać na odpowiedź na immunoterapię nowotworów. Jednym ze sposobów, w jaki mikrobiota jelitowa może wpływać na immunoterapię nowotworów jest wytwarzanie metabolitów, które wchodzą w interakcje z układem odpornościowym. Na przykład wykazano, że niektóre metabolity bakteryjne zwiększają skuteczność ICI poprzez zwiększenie aktywacji komórek odpornościowych i zmniejszenie liczby komórek T regulatorowych, które mogą hamować odpowiedź immunologiczną na komórki nowotworowe.

METABOLIZM TRYPTOFANU I LACTOBACILLUS REUTERI

Jednym z kluczowych metabolitów diety, który jak wykazano zwiększa skuteczność ICI jest indol-3-aldehyd (IAld), metabolit aminokwasu tryptofanu. Tryptofan jest niezbędnym aminokwasem, który nie może być syntetyzowany przez organizm ludzki i musi być pozyskiwany z diety. Po spożyciu, tryptofan może być metabolizowany przez bakterie jelitowe do różnych metabolitów, w tym IAld. Ostatnie badania wykazały, że produkcja IAld przez bakterie jelitowe jest szczególnie ważna dla skuteczności ICI. W badaniu opublikowanym w Science, Sivan i wsp. odkryli, że myszy, którym podawano antybiotyki w celu pozbawienia ich mikrobioty jelitowej, miały zmniejszoną odpowiedź na immunoterapię anty-PD-1 w porównaniu z myszami z nienaruszoną mikrobiotą. Jednakże, gdy badacze odtworzyli mikrobiotę myszy leczonych antybiotykami za pomocą Lactobacillus reuteri, bakterii znanej z produkcji IAld, myszy miały znacznie lepszą odpowiedź na immunoterapię. Co więcej, badacze odkryli, że produkcja IAld przez Lactobacillus reuteri była kluczowa dla jego zdolności do zwiększania skuteczności immunoterapii. Kiedy badacze stworzyli szczep Lactobacillus reuteri, który nie był w stanie produkować IAld, nie zwiększał on skuteczności immunoterapii u myszy.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Dokładny mechanizm, dzięki któremu IAld zwiększa skuteczność immunoterapii, nie jest jeszcze w pełni poznany. Jednak kilka badań sugeruje, że IAld może zwiększać aktywację komórek odpornościowych poprzez zwiększenie produkcji interferonu-gamma (IFN-γ), cytokiny, która odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na nowotwór. W badaniu opublikowanym w Science w 2017, Gopalakrishnan i wsp. stwierdzili, że obecność pewnych taksonów bakterii, w tym Lactobacillus, była związana ze zwiększoną produkcją IFN-γ u pacjentów z czerniakiem, którzy byli leczeni immunoterapią anty-PD-1. Ponadto badacze stwierdzili, że obecność tych bakterii była związana z poprawą przeżycia całkowitego u tych pacjentów. W innym badaniu opublikowanym w Journal of Immunology w 2010 stwierdzono, że IAld może zwiększać produkcję IFN-γ poprzez aktywację ścieżki receptora węglowodorów arylowych (AhR). AhR jest czynnikiem transkrypcyjnym, który odgrywa kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej i wykazano, że jest aktywowany przez niektóre metabolity bakteryjne. W tym badaniu Mezrich i wsp. stwierdzili, że IAld może aktywować AhR w komórkach odpornościowych, co prowadzi do zwiększenia produkcji IFN-γ i poprawy odpowiedzi na immunoterapię u myszy. Chociaż dokładny mechanizm działania IAld w zwiększaniu skuteczności ICI jest nadal badany, badania te sugerują, że IAld może działać poprzez zwiększenie aktywacji komórek odpornościowych i zmniejszenie liczby regulacyjnych komórek T, co pozwala układowi odpornościowemu lepiej rozpoznawać i atakować komórki nowotworowe.

DIETETYCZNE ŹRÓDŁA TRYPTOFANU I LACTOBACILLUS REUTERI

Podczas gdy IAld jest produkowany przez bakterie jelitowe, jego produkcja zależy od dostępności jego prekursora, tryptofanu. Tryptofan jest niezbędnym aminokwasem występującym w wielu źródłach pokarmowych, w tym w mięsie, rybach, produktach mlecznych i pokarmach roślinnych, takich jak soja, pestki dyni i quinoa. Lactobacillus reuteri to bakteria kwasu mlekowego występująca w wielu sfermentowanych produktach spożywczych, w tym w jogurcie, kefirze, kapuście kiszonej i kimchi. Jednak nie wszystkie szczepy Lactobacillus reuteri są w stanie produkować IAld, a szczepy, które produkują IAld mogą różnić się zdolnością do jego wytwarzania w zależności od warunków panujących w jelitach.

PODSUMOWANIE

Ostatnie badania wykazały, że skuteczność ICI może być zwiększona przez pewne metabolity pokarmowe wytwarzane przez bakterie jelitowe, w szczególności Lactobacillus reuteri. W szczególności wykazano, że wytwarzanie IAld przez Lactobacillus reuteri jest kluczowe dla jego zdolności do zwiększania skuteczności immunoterapii. Chociaż dokładny mechanizm działania IAld w zwiększaniu skuteczności ICI jest nadal badany, badania te sugerują, że IAld może działać poprzez zwiększenie aktywacji komórek odpornościowych i zmniejszenie liczby regulacyjnych komórek T, co pozwala układowi odpornościowemu lepiej rozpoznawać i atakować komórki nowotworowe. Dietetyczne źródła tryptofanu i Lactobacillus reuteri mogą zatem odgrywać rolę we wzmacnianiu skuteczności ICI i poprawie odpowiedzi na immunoterapię nowotworów.