Choroba sercowo-naczyniowa (CVD) jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie i stanowi istotny problem dla osób żyjących z HIV (PLWH). PLWH mają zwiększone ryzyko rozwoju CVD z powodu kilku czynników, w tym przewlekłego zapalenia, przyspieszonej miażdżycy i tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak palenie tytoniu, nadciśnienie i dyslipidemia. Dyslipidemia, która odnosi się do nieprawidłowego poziomu lipidów we krwi, jest częstym powikłaniem zakażenia HIV i jego leczenia terapią antyretrowirusową (ART). Dyslipidemia charakteryzuje się podwyższonym poziomem cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu z lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) i triglicerydów (TG) oraz obniżonym poziomem cholesterolu z lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C). Te nieprawidłowości lipidowe są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia CVD zarówno w populacji ogólnej, jak i u PLWH. Statyny należą do klasy leków obniżających poziom lipidów, które są szeroko stosowane w leczeniu dyslipidemii i zapobieganiu CVD w populacji ogólnej. Statyny działają głównie poprzez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (HMG-CoA), który bierze udział w produkcji cholesterolu w wątrobie. Oprócz działania obniżającego poziom lipidów, wykazano, że statyny mają działanie plejotropowe, w tym przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i antyoksydacyjne. Te plejotropowe efekty mogą przyczyniać się do korzystnego wpływu statyn na wyniki leczenia CVD poza ich działaniem obniżającym poziom lipidów. Istnieje coraz więcej dowodów na poparcie stosowania statyn w leczeniu dyslipidemii i zapobieganiu CVD u PLWH. W kilku badaniach wykazano, że terapia statynami może znacząco zmniejszyć ryzyko zdarzeń CVD w tej populacji. Nadal jednak brakuje konsensusu co do stosowania statyn u PLWH, a aktualne wytyczne zawierają ograniczone zalecenia dotyczące stosowania statyn w tej populacji. Celem tego artykułu jest przegląd dowodów dotyczących stosowania statyn u PLWH oraz ich potencjalnych korzyści i zagrożeń. Omówione zostaną również wyzwania i ograniczenia terapii statynami w tej populacji oraz implikacje dla praktyki klinicznej.

WYZWANIA I OGRANICZENIA ZWIĄZANE Z TERAPIĄ STATYNAMI U OSÓB ŻYJĄCYCH Z HIV

Zwiększone ryzyko wystąpienia CVD u PLWH zostało dobrze udokumentowane, a badania wykazały, że PLWH mają 1,5- do 2-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia CVD w porównaniu z populacją ogólną. Uważa się, że zwiększone ryzyko wystąpienia CVD u PLWH jest wieloczynnikowe i może być przypisane zarówno tradycyjnym, jak i nietradycyjnym czynnikom ryzyka. Tradycyjne czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, palenie tytoniu i cukrzyca są powszechne u PLWH i wiadomo, że przyczyniają się do zwiększonego ryzyka CVD. Nietradycyjne czynniki ryzyka, takie jak przewlekły stan zapalny, dysfunkcja układu odpornościowego i czynniki związane z HIV, takie jak terapia antyretrowirusowa (ART) i lipodystrofia związana z HIV, również zostały włączone do zwiększonego ryzyka CVD u PLWH. Dyslipidemia jest częstym powikłaniem zakażenia HIV i jego leczenia ART. Dyslipidemia charakteryzuje się podwyższonym poziomem TC, LDL-C i TG oraz obniżonym poziomem HDL-C. Częstość występowania dyslipidemii u PLWH jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną i szacuje się, że nawet 80% PLWH będących na ART ma jakąś formę zaburzeń lipidowych. Uważa się, że nieprawidłowości lipidowe obserwowane u PLWH są związane z bezpośrednim wpływem HIV na metabolizm lipidów oraz metabolicznymi skutkami ART. Kilka leków z grupy ART, szczególnie inhibitory proteazy (PIs), było związanych z dyslipidemią, chociaż nowsze schematy ART zostały opracowane z mniejszym wpływem na lipidy.

Wykazano, że stosowanie statyn w populacji ogólnej znacząco zmniejsza ryzyko zdarzeń CVD i śmiertelności. Wykazano również, że statyny skutecznie zmniejszają ryzyko CVD u PLWH z dyslipidemią. Stosowanie statyn u PLWH nie jest jednak pozbawione kontrowersji, ponieważ niektóre badania sugerują potencjalne niekorzystne efekty terapii statynami w tej populacji, takie jak zwiększone ryzyko cukrzycy, miopatii i dysfunkcji wątroby. Ponadto, potencjalne interakcje między statynami a lekami antyretrowirusowymi budzą obawy, ponieważ niektóre leki antyretrowirusowe mogą hamować lub indukować metabolizm statyn, co prowadzi odpowiednio do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia statyn. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia CVD u PLWH oraz wysoką częstość występowania dyslipidemii w tej populacji, istnieje potrzeba oceny bezpieczeństwa i skuteczności terapii statynami u PLWH. Celem tego artykułu jest przedstawienie przeglądu dowodów dotyczących stosowania statyn u PLWH oraz ich potencjalnych korzyści i zagrożeń. Omówione zostaną również wyzwania i ograniczenia związane z terapią statynami w tej populacji oraz implikacje dla praktyki klinicznej.

DOWODY NA STOSOWANIE STATYN U OSÓB ZAKAŻONYCH HIV

W kilku badaniach oceniano stosowanie statyn u PLWH z dyslipidemią i/lub CVD w wywiadzie. Jedno randomizowane badanie kontrolowane (RCT) z udziałem 551 PLWH z dyslipidemią wykazało, że terapia atorwastatyną znacząco zmniejszyła poziom LDL-C i TG oraz zwiększyła poziom HDL-C w porównaniu z placebo. W badaniu stwierdzono również trend w kierunku zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie atorwastatyny, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. W innym RCT z udziałem 3 003 osób żyjących z HIV i bez wywiadu CVD stwierdzono, że terapia rosuwastatyną znacząco zmniejszyła częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. W badaniu stwierdzono, że terapia rosuwastatyną była związana z 48% redukcją ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Oprócz badań RCT, w kilku badaniach obserwacyjnych oceniano stosowanie statyn u PLWH. W jednym z dużych badań kohortowych obejmujących 82 922 PLWH stwierdzono, że stosowanie statyn wiązało się z 32% zmniejszeniem ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn i 44% zmniejszeniem ryzyka śmiertelności z powodu CVD w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków. W innym badaniu kohortowym obejmującym 2 383 PLWH z CVD w wywiadzie stwierdzono, że stosowanie statyn wiązało się z 56% zmniejszeniem ryzyka nawrotu CVD w porównaniu z niestosowaniem. Należy jednak zauważyć, że badania te są obciążone wskazaniami, ponieważ osoby z wyższym ryzykiem wystąpienia CVD mogą być bardziej skłonne do przepisywania statyn.

Potencjalne korzyści z terapii statynami u PLWH wykraczają poza redukcję zdarzeń CVD. Wykazano, że statyny mają również działanie przeciwzapalne i immunomodulacyjne, co może być szczególnie istotne u PLWH, u których występuje przewlekły stan zapalny i dysfunkcja układu odpornościowego. W jednym z badań stwierdzono, że terapia statynami była związana z redukcją markerów zapalenia, w tym interleukiny-6 i białka C-reaktywnego o wysokiej czułości, u PLWH z dyslipidemią. W innym badaniu stwierdzono, że terapia statynami była związana ze wzrostem liczby komórek T CD4+ i zmniejszeniem markerów aktywacji immunologicznej u PLWH na ART. Pomimo potencjalnych korzyści wynikających z terapii statynami, istnieją również potencjalne zagrożenia i wyzwania, które należy rozważyć. Jak wspomniano wcześniej, statyny wiążą się z działaniami niepożądanymi, takimi jak miopatia, dysfunkcja wątroby i zwiększone ryzyko cukrzycy. U PLWH istnieją również obawy dotyczące interakcji pomiędzy statynami a lekami antyretrowirusowymi, co może prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia statyn i potencjalnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto brakuje konsensusu co do odpowiedniego dawkowania statyn u PLWH, ponieważ niektóre badania sugerują, że PLWH mogą wymagać większych dawek statyn, aby osiągnąć podobne obniżenie LDL-C w porównaniu z populacją ogólną. Podsumowując, dowody wskazują, że statyny mogą być skuteczne w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń CVD u PLWH z dyslipidemią lub CVD w wywiadzie. Statyny mogą również przynosić dodatkowe korzyści w redukcji stanu zapalnego i aktywacji immunologicznej u PLWH. Należy jednak dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko i wyzwania związane z terapią statynami u PLWH, w tym możliwość wystąpienia działań niepożądanych i interakcji z lekami stosowanymi w ART. Konieczne są dalsze badania w celu określenia optymalnego stosowania statyn u PLWH, w tym odpowiedniego dawkowania i monitorowania potencjalnych działań niepożądanych.

WYTYCZNE DOTYCZĄCE STOSOWANIA STATYN U OSÓB Z HIV

Biorąc pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko terapii statynami u PLWH, kilka organizacji zawodowych opublikowało wytyczne dotyczące stosowania statyn w tej populacji. W 2018 roku American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) opublikował zaktualizowane wytyczne dotyczące zarządzania cholesterolem, które zawierały zalecenia dotyczące stosowania statyn u PLWH. Wytyczne zalecały terapię statynami u PLWH, którzy spełniają kryteria pierwotnej lub wtórnej prewencji ASCVD, określone za pomocą kalkulatora ryzyka ASCVD. Wytyczne zalecały również rozważenie terapii statynami dla PLWH, którzy nie spełniają kryteriów prewencji pierwotnej lub wtórnej, ale mają podwyższone poziomy LDL-C lub inne czynniki ryzyka ASCVD. Wytyczne European AIDS Clinical Society (EACS) z 2019 roku również zalecały rozważenie terapii statynami dla PLWH z dyslipidemią lub wywiadem CVD. Wytyczne sugerowały stosowanie statyny o umiarkowanej intensywności, takiej jak atorwastatyna 20-40mg/dobę lub rosuwastatyna 5-10mg/dobę, oraz monitorowanie pod kątem potencjalnych działań niepożądanych i interakcji lekowych z lekami ART. Wytyczne Międzynarodowego Towarzystwa AIDS (IAS) z 2020 roku również zalecały rozważenie terapii statynami u PLWH z dyslipidemią lub CVD w wywiadzie, ale zauważyły, że dowody na stosowanie statyn u PLWH są ograniczone. Wytyczne sugerowały stosowanie statyny o umiarkowanej intensywności oraz monitorowanie pod kątem potencjalnych działań niepożądanych i interakcji między lekami. Pomimo tych wytycznych, nadal istnieją znaczne różnice w stosowaniu statyn u PLWH. W badaniu obejmującym 9 630 PLWH w Stanach Zjednoczonych stwierdzono, że tylko 20% osób, które spełniały kryteria terapii statynami zgodnie z wytycznymi ACC/AHA, otrzymało statyny.

W innym badaniu z udziałem 1034 PLWH w Wielkiej Brytanii stwierdzono, że tylko 31% osób z dyslipidemią przepisano statynę, a tylko 52% osób z wywiadem w kierunku CVD przepisano statynę o wysokiej intensywności. Wyniki te sugerują, że mogą istnieć bariery we wdrażaniu terapii statynami u PLWH, obejmujące świadomość i edukację świadczeniodawców, akceptację i przestrzeganie zaleceń przez pacjentów oraz obawy dotyczące potencjalnych działań niepożądanych i interakcji między lekami. Oprócz profesjonalnych wytycznych, w przypadku PLWH korzystne może być także podejście do terapii statynami skoncentrowane na pacjencie. W jednym z badań stwierdzono, że PLWH, którzy uczestniczyli w dostosowanej interwencji obejmującej edukację na temat statyn, spersonalizowaną ocenę ryzyka i wspólne podejmowanie decyzji z dostawcą opieki zdrowotnej, częściej rozpoczynali i stosowali terapię statynami. W innym badaniu stwierdzono, że PLWH, którzy otrzymali indywidualną informację zwrotną na temat swojego ryzyka CVD i możliwości stosowania statyn, częściej rozpoczynali terapię statynami. Podsumowując, profesjonalne wytyczne zalecają rozważenie terapii statynami u PLWH z dyslipidemią lub CVD w wywiadzie, ale nadal istnieją znaczne różnice w stosowaniu statyn w tej populacji. Zorientowane na pacjenta podejście do terapii statynami może być korzystne w poprawie wdrażania i przestrzegania terapii statynami u PLWH. Konieczne są dalsze badania w celu określenia optymalnego stosowania statyn u PLWH, w tym odpowiedniego dawkowania i monitorowania potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji między lekami.

PODSUMOWANIE

Podsumowując, wykazano, że terapia statynami poprawia wyniki sercowo-naczyniowe u PLWH, zwłaszcza tych z dyslipidemią lub CVD w wywiadzie. Nadal jednak pozostaje wiele do wyjaśnienia w kwestii optymalnego stosowania statyn w tej populacji, w tym odpowiedniego dawkowania i monitorowania potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji między lekami. Pomimo profesjonalnych wytycznych zalecających terapię statynami u PLWH z dyslipidemią lub CVD w wywiadzie, nadal istnieją znaczne różnice w stosowaniu statyn w tej populacji. Przyszłe badania powinny skupić się na usunięciu barier we wdrażaniu terapii statynami u PLWH oraz opracowaniu podejścia skoncentrowanego na pacjencie w celu poprawy adherencji do terapii statynami. Dodatkowo potrzebne są badania mające na celu określenie długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności terapii statynami u PLWH, szczególnie w kontekście leków z grupy ART oraz potencjalnych interakcji lekowych.

Biorąc pod uwagę duże obciążenie chorobami układu krążenia u PLWH, ważne jest, aby świadczeniodawcy nadali priorytet profilaktyce i leczeniu chorób układu krążenia w tej populacji. Terapia statynami jest skuteczną i stosunkowo bezpieczną interwencją poprawiającą wyniki leczenia układu sercowo-naczyniowego u PLWH i powinna być rozważana u osób spełniających kryteria pierwotnej lub wtórnej prewencji ASCVD lub mających inne czynniki ryzyka ASCVD. Podsumowując, terapia statynami może potencjalnie poprawić wyniki leczenia sercowo-naczyniowego u PLWH, ale potrzebne są dalsze badania w celu optymalizacji jej stosowania i pokonania barier w jej wdrażaniu. Świadczeniodawcy powinni rozważyć zastosowanie terapii statynami u PLWH z dyslipidemią lub CVD w wywiadzie, a także współpracować z pacjentami w celu opracowania zindywidualizowanego podejścia do terapii statynami, w którym priorytetem będą preferencje pacjenta i przestrzeganie zaleceń. Dzięki ciągłym wysiłkom świadczeniodawców, badaczy i rzeczników pacjentów możemy dążyć do zmniejszenia obciążenia chorobami układu krążenia u PLWH i poprawy ich ogólnego stanu zdrowia.