Migotanie przedsionków (ang. Atrial fibrillation – AF) jest najczęstszą arytmią spotykaną w praktyce klinicznej, dotyczącą milionów ludzi na całym świecie. Wiąże się z dużą zachorowalnością i śmiertelnością, w tym ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia udaru mózgu, niewydolności serca i zgonu. Udar jest szczególnie niszczącym powikłaniem AF, stanowi około 15-20% wszystkich udarów i wiąże się z większym ryzykiem niepełnosprawności i zgonu w porównaniu z udarami niezwiązanymi z AF. Dlatego zapobieganie udarom mózgu u pacjentów z AF jest niezwykle ważne, a leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (VKA) lub doustnymi antykoagulantami niebędącymi antagonistami witaminy K (NOAC) jest podstawą zapobiegania udarom u pacjentów z AF. Oprócz terapii przeciwzakrzepowej, inne interwencje mogą również zmniejszyć ryzyko udaru u pacjentów z AF. Jedną z takich interwencji jest stosowanie statyn, które są lekami obniżającymi poziom lipidów, powszechnie stosowanymi w pierwotnej i wtórnej prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego. W kilku badaniach sugerowano, że stosowanie statyn może zmniejszać ryzyko udaru u pacjentów z AF, chociaż dokładny mechanizm tej korzyści nie jest dobrze poznany. Biorąc pod uwagę duże obciążenie udarem związanym z AF, identyfikacja dodatkowych strategii zapobiegania udarom w tej populacji pacjentów ma ogromne znaczenie. W tym artykule dokonamy przeglądu aktualnych dowodów dotyczących stosowania statyn w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z AF. Omówimy potencjalne mechanizmy, dzięki którym statyny mogą przynosić korzyści, dowody kliniczne wspierające ich stosowanie oraz względy bezpieczeństwa, które należy wziąć pod uwagę, przepisując statyny w tej populacji pacjentów. Na koniec przedstawimy pewne praktyczne zalecenia dotyczące stosowania statyn u pacjentów z AF, oparte na dostępnych dowodach. Mamy nadzieję, że w ten sposób uda nam się zapewnić lekarzom lepsze zrozumienie potencjalnych korzyści i zagrożeń związanych z leczeniem statynami w tej populacji pacjentów wysokiego ryzyka.

MECHANIZM DZIAŁANIA STATYNY

Statyny działają poprzez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (HMG-CoA), który bierze udział w produkcji cholesterolu w wątrobie. Hamując ten enzym, statyny zmniejszają wytwarzanie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia stężenia krążącego cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). To zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym udaru. Oprócz działania obniżającego stężenie lipidów, statyny mają również działanie plejotropowe, które może przyczyniać się do ich korzyści sercowo-naczyniowych. Efekty te obejmują właściwości przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i przeciwutleniające. Wykazano, że statyny zmniejszają poziom markerów zapalnych, takich jak białko C-reaktywne (CRP), interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α). To zmniejszenie stanu zapalnego może pomóc w stabilizacji blaszek miażdżycowych i zmniejszyć ryzyko pęknięcia blaszki, co może prowadzić do tworzenia się zakrzepów i udaru.

Statyny mają również działanie przeciwzakrzepowe, co może dodatkowo zmniejszać ryzyko udaru. Wykazano, że zmniejszają one agregację płytek krwi i zwiększają fibrynolizę, co może pomóc w zapobieganiu tworzenia się skrzeplin. Ponadto wykazano, że statyny poprawiają funkcję śródbłonka, co jest ważne w zapobieganiu miażdżycy i tworzeniu się zakrzepów. Wreszcie, statyny mają właściwości antyoksydacyjne, co może pomóc w zapobieganiu oksydacyjnemu uszkodzeniu śródbłonka i zmniejszeniu ryzyka miażdżycy. Wykazano, że zwiększają one aktywność enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), i zmniejszają wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS). Ogólnie rzecz biorąc, mechanizm działania statyn jest złożony i wieloaspektowy, a do korzyści sercowo-naczyniowych przyczyniają się zarówno efekty obniżające stężenie lipidów, jak i plejotropowe. Te efekty mogą wyjaśniać, dlaczego statyny okazały się zmniejszać ryzyko udaru mózgu u pacjentów z AF, chociaż dokładne mechanizmy leżące u podstaw tej korzyści nie są dobrze poznane. Niemniej jednak stosowanie statyn u pacjentów z AF jest ważną kwestią dla klinicystów i potrzebne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić mechanizmy, dzięki którym statyny przynoszą korzyści w tej populacji pacjentów.

DOWODY POTWIERDZAJĄCE STOSOWANIE STATYN U PACJENTÓW Z MIGOTANIEM PRZEDSIONKÓW

Dowody przemawiające za stosowaniem statyn w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z AF pochodzą z kilku badań obserwacyjnych i randomizowanych badań kontrolowanych (RCT). Badania obserwacyjne konsekwentnie wykazują zmniejszone ryzyko udaru mózgu i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z AF leczonych statynami. Na przykład w metaanalizie 13 badań obserwacyjnych stwierdzono, że stosowanie statyn wiązało się z 26% zmniejszeniem ryzyka udaru u pacjentów z AF w porównaniu z osobami nieleczonymi statynami. Inna metaanaliza obejmująca 36 badań obserwacyjnych wykazała, że stosowanie statyn wiązało się z 19% zmniejszeniem ryzyka udaru i 25% zmniejszeniem ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów z AF. W RCT badano również stosowanie statyn w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z AF. Największym z tych badań jest badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), w którym ponad 4700 pacjentów z niedawnym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) i bez choroby wieńcowej w wywiadzie poddano leczeniu atorwastatyną lub placebo. Chociaż badanie nie zostało zaprojektowane specjalnie w celu oceny wpływu statyn u pacjentów z AF, około 40% pacjentów w obu ramionach leczenia miało AF w wywiadzie. W badaniu stwierdzono, że atorwastatyna zmniejszała ryzyko nawrotu udaru mózgu o 16% w porównaniu z placebo, niezależnie od obecności AF.

W innym dużym badaniu RCT, badaniu JUPITER, oceniano stosowanie rosuwastatyny w pierwotnej prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego u osób bez chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub wysokiego stężenia cholesterolu LDL. Chociaż badanie nie było prowadzone u pacjentów z AF, analiza post-hoc danych z badania wykazała, że rosuwastatyna zmniejszyła ryzyko udaru mózgu o 48% u osób z AF w porównaniu z placebo. W kilku mniejszych RCT badano również stosowanie statyn w celu zapobiegania udarom u pacjentów z AF. Na przykład w badaniu STAtins Reduce Events in the Elderly (STAREE) ponad 5 000 osób w wieku 70 lat lub starszych poddano randomizacji do leczenia atorwastatyną lub placebo. Chociaż badanie nie było prowadzone specjalnie wśród pacjentów z AF, około 40% uczestników miało w wywiadzie AF. W badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania udaru mózgu między grupą leczoną a grupą placebo, ale analiza podgrup sugerowała potencjalną korzyść z terapii statynami u pacjentów z AF. Ogólnie rzecz biorąc, dowody przemawiające za stosowaniem statyn w celu zapobiegania udarom mózgu u pacjentów z AF pochodzą w dużej mierze z badań obserwacyjnych, z pewnym wsparciem ze strony badań RCT. Badania obserwacyjne wskazują na stałe korzyści z leczenia statynami, natomiast badania RCT przyniosły bardziej zróżnicowane wyniki. Niemniej jednak ogólne dowody wskazują, że statyny mogą być użytecznym uzupełnieniem terapii przeciwzakrzepowej w celu zapobiegania udarom mózgu u pacjentów z AF, zwłaszcza tych z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Konieczne są jednak dalsze badania, aby lepiej zrozumieć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z terapią statynami w tej populacji pacjentów.

POTENCJALNE MECHANIZMY KORZYSTNEGO DZIAŁANIA STATYN U PACJENTÓW Z MIGOTANIEM PRZEDSIONKÓW

Dokładne mechanizmy, dzięki którym statyny zmniejszają ryzyko udaru mózgu i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z AF nie są w pełni poznane, ale zaproponowano kilka potencjalnych mechanizmów. Jednym z potencjalnych mechanizmów jest przeciwzapalne działanie statyn. AF wiąże się z ogólnoustrojową reakcją zapalną, która może przyczyniać się do rozwoju i progresji choroby sercowo-naczyniowej. Wykazano, że statyny zmniejszają markery stanu zapalnego, takie jak białko C-reaktywne i interleukina-6 u pacjentów z AF, co może tłumaczyć ich działanie ochronne. Innym potencjalnym mechanizmem jest stabilizacja blaszek miażdżycowych. Miażdżyca jest częstą przyczyną udaru mózgu i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a u pacjentów z AF często występuje choroba miażdżycowa. Wykazano, że statyny stabilizują blaszki miażdżycowe poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i promowanie regresji blaszek. Może to zmniejszyć ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej, a następnie zakrzepicy, która może prowadzić do udaru.

Oprócz wpływu na zapalenie i miażdżycę, statyny mogą mieć również bezpośredni wpływ na przedsionek mięśnia sercowego. Badania na zwierzętach sugerują, że statyny mogą zmniejszać włóknienie przedsionków, cechę charakterystyczną AF, i poprawiać przewodzenie w przedsionkach. Wykazano również, że statyny poprawiają funkcję śródbłonka, co może przyczyniać się do ich ogólnego działania kardioprotekcyjnego. Wreszcie statyny mogą mieć efekt synergiczny z innymi terapiami stosowanymi w celu zapobiegania udarom u pacjentów z AF, takimi jak leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe. Metaanaliza sześciu badań RCT wykazała, że połączenie statyny i leku przeciwzakrzepowego wiązało się z większym zmniejszeniem ryzyka udaru u pacjentów z AF w porównaniu z samą antykoagulacją. Chociaż dokładne mechanizmy, dzięki którym statyny zmniejszają ryzyko udaru mózgu u pacjentów z AF, nie są w pełni poznane, dostępne dowody sugerują, że ich działanie kardioprotekcyjne może być pośredniczone przez połączenie efektów przeciwzapalnych, przeciwmiażdżycowych i bezpośrednich efektów sercowych. Konieczne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć te mechanizmy i określić, którzy pacjenci z AF mogą odnieść największe korzyści z terapii statynami.

POTENCJALNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE TERAPII STATYNAMI

Chociaż statyny są ogólnie dobrze tolerowane i mają korzystny profil bezpieczeństwa, nie są pozbawione potencjalnych działań niepożądanych. Do najczęstszych działań niepożądanych terapii statynami należą bóle mięśni, osłabienie i podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Te działania niepożądane są zwykle łagodne i odwracalne po odstawieniu leku. Jednak w rzadkich przypadkach terapia statynami może prowadzić do poważniejszych działań niepożądanych, takich jak rabdomioliza i niewydolność wątroby. Rabdomioliza jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem terapii statynami. Charakteryzuje się rozpadem tkanki mięśni szkieletowych, co może spowodować uwolnienie mioglobiny do krwiobiegu i uszkodzenie nerek. Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest zwiększone u pacjentów przyjmujących duże dawki statyn lub przyjmujących wiele leków, które mogą wchodzić w interakcje ze statynami. Objawy rabdomiolizy obejmują ból mięśni, osłabienie, ciemny mocz i zmęczenie. Niewydolność wątroby jest kolejnym rzadkim, ale poważnym potencjalnym działaniem niepożądanym terapii statynami. Chociaż wykazano, że statyny są ogólnie bezpieczne u pacjentów z podstawową chorobą wątroby, w rzadkich przypadkach mogą powodować jej uszkodzenie. Objawy niewydolności wątroby obejmują ból brzucha, nudności, żółtaczkę i zmęczenie. Pacjenci z podstawową chorobą wątroby lub przyjmujący inne leki, które mogą wchodzić w interakcje ze statynami, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności wątroby.

Inne potencjalne działania niepożądane terapii statynami obejmują zaburzenia funkcji poznawczych, cukrzycę i zwiększone ryzyko udaru krwotocznego. Dowody na te działania niepożądane są jednak mniej jednoznaczne i kontrowersyjne. W metaanalizie 13 badań RCT nie stwierdzono istotnego związku między terapią statynami a zaburzeniami funkcji poznawczych. Chociaż niektóre badania obserwacyjne sugerowały zwiększone ryzyko cukrzycy w przypadku terapii statynami, to ostatnia metaanaliza RCT nie wykazała istotnego związku między terapią statynami a występowaniem cukrzycy. Wreszcie, chociaż niektóre badania sugerowały zwiększone ryzyko udaru krwotocznego w przypadku terapii statynami, dowody są sprzeczne, a ogólne ryzyko uważa się za niskie. Podsumowując, chociaż statyny są ogólnie dobrze tolerowane i mają korzystny profil bezpieczeństwa, nie są pozbawione potencjalnych działań niepożądanych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą bóle mięśni, osłabienie i podwyższony poziom enzymów wątrobowych, natomiast do rzadkich, ale poważnych zdarzeń niepożądanych należą rabdomioliza i niewydolność wątroby. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem działań niepożądanych podczas terapii statynami, a korzyści i ryzyko związane z leczeniem powinny być starannie rozważone w każdym przypadku.

PODSUMOWANIE

Podsumowując, migotanie przedsionków jest częstą arytmią serca, która wiąże się ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu i innych powikłań sercowo-naczyniowych. Chociaż terapia przeciwzakrzepowa jest główną podstawą leczenia w celu zapobiegania udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków, ostatnie badania sugerują, że terapia statynami może również odgrywać rolę w zmniejszaniu ryzyka udaru u tych pacjentów. Wykazano, że statyny mają plejotropowe działanie poza właściwościami obniżającymi stężenie cholesterolu, w tym działanie przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe, co może przyczyniać się do ich korzystnego działania w migotaniu przedsionków. Jednak dokładne mechanizmy, dzięki którym statyny zmniejszają ryzyko udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków, pozostają niejasne i konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia tych mechanizmów. Mimo potencjalnych korzyści z leczenia statynami w zakresie zmniejszenia ryzyka udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków, decyzja o rozpoczęciu terapii statynami powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka, chorób współistniejących i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u danego pacjenta. Chociaż statyny są ogólnie dobrze tolerowane i mają korzystny profil bezpieczeństwa, nie są pozbawione potencjalnych działań niepożądanych, a pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem tych działań podczas terapii statynami. Podsumowując, chociaż potrzeba więcej badań, aby w pełni zrozumieć rolę terapii statynami w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków, dostępne dowody sugerują, że terapia statynami może być użytecznym uzupełnieniem terapii przeciwzakrzepowej u tych pacjentów. Ze względu na dużą częstość występowania migotania przedsionków i znaczne obciążenie udarem mózgu związane z tym stanem, uzasadnione są dalsze badania w celu lepszego zrozumienia potencjalnych korzyści i ryzyka terapii statynami w tej populacji pacjentów.